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Clin Exp Thromb Hemost > Volume 2(1); 2015 > Article
폐색전증 후에 발생한 만성 혈전색전성 폐고혈압 발생률: 한 대학병원의 후향적 조사

Abstract

Purpose:

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is associated with considerable morbidity and mortality. Its incidence after pulmonary embolism and associated risk factors in the Korean population are not well documented.

Methods:

A retrospective cohort study was conducted to assess the incidence of symptomatic CTEPH in patients with an acute episode of pulmonary embolism without prior history of venous thromboembolism. Patients experiencing unexplained persistent dyspnea during follow-up underwent transthoracic echocardiography, ventilation–perfusion lung scanning and computed tomography (CT) pulmonary angiography. CTEPH was considered to be present if estimated systolic pulmonary-artery pressure exceeded 40 mm Hg with evidence of thromboembolism on either ventilation-perfusion scanning or CT pulmonary angiography.

Results:

The cumulative incidence of symptomatic CTEPH was 1.9 percent at six months, 3.2 percent at one year, and 3.9 percent at three years. One case of recurrence after three years was noted among the patients with more than three years of follow-up data.

Conclusion:

CTEPH is a not uncommon disease and suggests the need for careful evaluation of pulmonary embolism during follow-up.

서론

만성 혈전색전성 폐고혈압은 폐색전증을 가진 환자에서 드물게 발생하는 것으로 알려져 있으나, 사망률은 원발성 폐동맥고혈압의 두 배에 이른다[1]. 만성 혈전색전성 폐고혈압은 폐색전증이 발생하고 수 개월에서 수 년이 지 나서야 증상이 발생하는 것으로 알려져 있다[2-5]. 국내에서는 만성 혈전색전성 폐고혈압 발생의 위험인자 등을 조사한 연구는 드물다. 만성 혈전색전성 폐고혈압의 발생은 폐혈관질환이 있으면서 새롭게 발생한 혈전에 의해 병이 발생하는 것으로 여겨져 왔으며 급성 폐색전증 이후 발생한 만성 혈전색전성 폐고혈압은 전향적 연구에서 급성 폐색전증 환자의 1-5%에서 발 생하는 것으로 보고되고 있다[2,3,6].
국내에서의 만성 혈전색전성 폐고혈압의 예후는 외국 보고에 비해서 좋은 편으로 알려져 있다[7]. 국내에서도 만성 혈전색전성 폐고혈압의 치료 효과를 확인하거나 특발성 폐동맥 고혈압과 비교한 연구는 있으나, 급성 폐색전증에서 만성 혈전색전성 폐고혈압의 발생률을 조사한 연구는 없다[7,8].
이번 연구에서는 급성 폐색전증을 진단받고 장기 추적한 환자에서 증상이 있는 만성 혈전색전성 폐고혈압 환자의 발생률을 후향적으로 조사하고자 한다. 또한 급성 폐색전증 후에 만성 혈전색전성 폐고혈압 발생 위험인자와 예후를 확인하고자 한다.

방법

연구대상

2005년 1월부터 2013년 6월까지 응급실 또는 외래로 방문하거나 병원 입원 기간 중에 발생한 폐색전증 환자를 대상으로 하였다. 환자들은 표준화 된 진단 방법에 따라서 폐색전증을 진단 받았다[9]. 만성 혈전색전성 폐고혈압이 의심되었지만 중등도 이상의 만성 폐쇄성 폐질환을 가진 환자는 제외하였으며, 심초음파에서 좌심실 구혈률(ejection fraction)이 40% 미만인 환자도 제외하였다. 폐색전증을 진단받은 환자는 모두 연구 대상에 포함되었지만, 추적 기간이 6개월 미만인 자는 제외하였다. 또한 급성 폐색전증으로 진단 된 환자 중에서 과거에 정맥혈전이 있었던 자는 제외하였나, 급성 폐색전증이면서 다른 정맥혈전을 같이 가지고 있는 경우에는 연구에 포함되었다. 본 연구는 의학연구윤리심의위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받아 시행되었다.
환자는 비분획헤파린(unfractionated heparin) 또는 저분자량헤파린(low molecular weight heparin)을 투여 받았고 광범위폐색전증(massive pulmonary embolism)인 경우에는 혈전 용해제를 사용하였다[9-12]. 비분획헤파린은 정맥으로 최소 5,000 IU를 급속으로 정주하였고 이후 시간 당 최소 1,250 IU을 투여하였다. 활성화부분트롬보플라스틴시간(activated partial thromboplastin time)이 정상 대조군에 비해 1.5-2.5배 사이가 유지되도록 헤파린 용량을 조절하였다. 경구용 항응고제는 진단 첫 주에 시작해서 최소 3개월 이상 치료를 목표로 하였다. 3개월 이상의 항응고 치료는 환자의 상태에 따라서 결정하였다.

추적 검사

폐색전증 환자가 다른 이유에 의해서 설명되지 않는 휴식상태 또는 움직일 때 호흡곤란이 발생하는 경우 만성 혈전색전성 폐고혈압을 의심하였다. 이 환자들에게서 경흉부 심초음파를 시행하였다. 초음파 검사에서 예측 수축기 폐동맥압이 40 mmHg 이상이면서, 급성 폐색전증 진단 후 3-6개월 사이에 환기관류스캔 또는 CT 폐동맥조영술을 시행하였다. 이들 두 검사 중에서 폐동맥 색전이 지속되는 환자를 만성 혈전색전성 폐고혈압으로 정의했다[13,14]. CT 폐동맥조영술에서의 이상 소견은 최소 하나의 부절폐동맥(segemental pulmonary artery) 또는 두 개 이상의 구역폐동맥(subsegmental artery)에 충만결손이 있는 경우로 정의하였다. 경흉부 심초음파를 시행한 환자에서 좌심실부전(호흡곤란 증상의 정도는 New York Heart Association (NYHA) 심부전 분류 기준을 이용하여 측정했다.

폐색전증의 분류기준과 위험인자

폐색전증 환자들은 일시적인 위험인자(최근 외상, 골절, 수술, 입원, 경구용 피임약)를 가지거나 암 등의 영구적인 위험인자를 가진 경우와 이러한 위험인자가 없는 군으로 구분하였다.
만성 혈전색전성 폐고혈압와 관련된 잠재적 위험인자로서 간주되는 나이, 성별, 폐색전증의 중증도, 동반 질환, 동반된 심부정맥혈전증 등을 분석하였다.

통계 처리

연속변수는 평균과 표준편차로 표시하였다. 양군의 비교에서 연속변수는 Student t-test로 비연속 변수의 비교는 Chi-square test로 유의 수준 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다. 통계프로그램은 SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하였다. 잠재적 위험인자들은 단일변량분석 통해서 분석하였다.

결과

2005년 1월부터 2013년 6월까지 급성 폐색전증으로 진단된 863명의 환자 중에서 6개월 이상 외래에서 추적된 457명을 대상으로 조사하였다. 총 18명의 환자가 만성 혈전색전성 폐고혈압으로 진단되었다. 18명의 환자에서 급성 폐색전증으로 진단한 후 3개월 이후 6개월 이내에 환기관류스캔은 12명에서 시행되었고 CT 폐동맥조영술은 모든 환자에게서 시행되었다. 평균 연령은 66세였고 암을 제외한 일시적인 위험인자를 가진 환자가 28%였다(Table 1). 457명의 환자의 추적 기간의 중앙값은 19개월이었다. 만성 혈전색전성 폐고혈압의 누적 발생률은 6개월째 1.9%, 1년째 3.2%, 3년째 3.9%였고 3년이 지나서는 1명만이 발생하였다(Fig. 1). 457명의 환자 중에서 48명(10.5%)에서 정맥혈전이 재발하였다.
만성 혈전색전성 폐고혈압이 발생하지 않은 439명의 환자에서 추적기간 중 60명이 사망하였고 이중 6명이 정맥혈전과 연관된 사망으로 추정되었고, 18명의 만성 혈전색전성 폐고혈압 환자에서는 추적 기간 중에 6명이 3년 이내에 만성 혈전색전성 폐고혈압으로 인한 사망으로 추정되었다.
만성 혈전색전성 폐고혈압 진단 당시에 NYHA class II가 2명, NYHA class III가 14명, NYHA class IV가 2명이었다(Table 2).

위험인자 분석

457명의 환자를 대상으로 위험인자를 분석하였다. 51명에서 과거 정맥혈전의 병력이 있었다(Table 1). 혈전의 병력이 있는 환자에서는 만성 혈전색전성 폐고혈압이 발생하지 않았다. 단변량 분석에서 의미 있는 변수가 나오지 않아서 다변량분석은 시행하지 않았다.

만성 혈전색전성 폐고혈압 환자의 추적

만성 혈전색전성 폐고혈압 환자에서 수술을 통해 혈전을 제거한 예는 없었다. 외래에서 항응고제를 계속 복용 중이었고, 평균 추적 기간은 27개월이었다.

고찰

본 연구에서 급성 폐색전증이 발생한 환자에서 3년간 만성 혈전색전성 폐고혈압이 발생한 환자는 약 4% 정도 관찰되었고, 3년 이후에는 만성 혈전색전성 폐고혈압이 발생한 환자는 없었다. 본 연구가 후향적 조사이고 추적의 제한점이 있었음에도 불구하고 3년에 4% 정도의 비교적 높은 만성 혈전색전성 폐고혈압이 발생한 점은 급성 폐색전증 환자를 추적하면서 호흡곤란을 새롭게 호소할 때 국내에서도 만성 혈전색전성 폐고혈압의 가능성을 염두에 두고 조사를 할 필요가 있음을 시사한다. 이러한 연구 결과는 외국에서 전향적으로 만성 혈전색전성 폐고혈압의 빈도를 조사한 연구와 유사하였다[2,3,6].
만성혈전색전성 폐고혈압은 치료를 적절히 받지 못할 경우 폐고혈압이 악화되어 환자는 결국 우심부전으로 인해 사망에 이르게 된다. 환자가 치료를 받지 못할 경우 장기 생존율은 매우 낮아 5년 생존율은 10-30%로 알려져 있다[15,16]. 본 연구에서는 약물치료만 시행하였고 3년째 사망률이 33%정도로 관찰되었다. 이러한 결과는 외국 보다는 사망률이 높았다[17].
급성폐색전혈전증 후 만성혈전색전성 폐고혈압으로 진행하는 위험 요인으로는 폐색전증의 병력, 젊은 연령, 큰 관류 결손, 특발성 폐색전혈전증, 만성 염증성 질환 등이 보고되어 있다[18,19]. 본 연구에서는 위의 인자들과의 연관성을 찾을 수 없었다. 후향적 연구로 인해서 이러한 인자와의 연관성을 발견할 수 없었을 것으로 추측된다. 폐고혈압이 있는 환자에게 폐혈관조영술은 시술로 인한 위험성이 보고된 바 있으며[20,21], 전산화단층촬영의 기술적 발전으로 폐동맥 질환의 진단적 목적으로 폐혈관조영술을 시행하는 경우는 점차 감소하였다. 본 연구에서는 만성 혈전색전성 폐고혈압 진단에 전산화단층촬영과 환기관류스캔을 이용하여 혈전을 증명하였고 폐동맥 고혈압은 심초음파 검사를 통한 수축기 폐동맥압의 예측치를 사용했다. 본 연구에서 폐혈관조영술의 시행과 우심실 심도자술을 시행하지 않아서 다른 연구에 비해 환자 선정 오류가 높을 것으로 사료된다[2,3,18].
급성 폐색전혈전증 후 만성 혈전색전성 폐고혈압으로 진행하는 위험 요인으로는 폐색전혈전증 병력, 젊은 연령, 큰 관류 결손, 특발성 폐색전혈전증, 만성 염증성 질환 등 요인이 보고된 바 있다[18,19]. 급성 폐색전증에서 혈전이 용해되지 않고 남아 만성 혈전색전성 폐고혈압으로 이환에 대해서 현재 제시되고 있는 병인으로는 혈전에 있는 염증과 응고질환 등이 제시되고 있다[22]. 만성 혈전색전성 폐고혈압 환자의 10-24%에서 루푸스항응고인자가 양성으로 보고된 바 있다[23,24]. 혈전성향이 정맥 혈전증의 위험 요인으로는 잘 알려져 있지만, 이들에서 발생한 급성 폐색전증의 경우 만성 혈전색전성 폐고혈압으로 진행이 더 많을지는 확실치 않다[19]. 혈전성향환자에서 증상을 동반한 폐혈전색전증의 발생은 항트롬빈 결핍증의 경우 2.4배 증가하며, 프로트롬빈 돌연변이의 경우 1.5배 증가한다[25]. 혈전성향 환자에서 정맥혈전증이 더 흔히 발생하고, 재발이 흔하다는 기존 연구결과를 고려하면 이들에서 만성 혈전색전성 폐고혈압의 발생 빈도가 높을 것으로 유추할 수 있다. 또한, 폐색전증이 다시 발생할 경우 만성 혈전색전성 폐고혈압의 발생 빈도가 또 높아질 것이므로 혈전성향이 있는 환자에서 폐색전증이 발생할 경우 다른 환자들에 비해서 더 주의 깊은 관찰이 필요하겠다. 본 연구에서는 혈전성향을 조사하지 못했지만 향후 전향적인 연구에서는 혈전성향이 있는 환자에서 만성 혈전색전성 폐고혈압의 발생 빈도가 혈전 성향이 없는 환자에서보다 더 높은지에 대해서 연구가 필요하겠다.
본 연구 결과로 유추하면, 국내에서도 폐색전증 이후에 만성 혈전색전성 폐고혈압의 발생 빈도가 3년에 4%까지 발생하므로, 폐색전증 환자가 치료 후에 호흡곤란을 새롭게 호소하는 경우 만성 혈전색전성 폐고혈압을 의심하고 이에 대해 적극적으로 평가하려는 노력이 필요하겠다. 또한 만성 혈전색전성 폐고혈압의 예방을 위해서는 적절한 진단과 동시에 위험 인자를 미리 파악하는 노력이 필요하다. 비만이 있는 환자에서는 체중 감소와 혈전의 위험성이 높은 환자에서는 약제 등을 사용해서 혈전을 예방하는 노력을 통해 폐색전증의 발생을 줄이면 만성 혈전색전성 폐고혈압의 빈도도 줄일 수 있을 것으로 보인다[11,23,26,27].
과거에는 항응고제로 비타민 K 길항제를 사용했으나, 최근 개발된 새로운 항응고제는 항응고 작용의 모니터링이 필요하지 않으므로 프로트롬빈 시간 등의 검사를 위해 외래를 자주 방문해야 하는 불편함이 줄어서, 복약 순응도가 높아질 것으로 생각된다[28-30]. 또한 프로트롬빈 억제제의 경우 항응고 작용 이외의 다른 효과도 기대할 수 있었서, 이러한 약제를 폐색전증 환자에 사용했을 때 만성 혈전색전성 폐고혈압의 발생 빈도의 변화가 있는 지도 향후 조사할 필요가 있겠다[31,32].
본 연구의 제한점으로는 후향적으로 의무기록을 분석하고 검사를 규칙적으로 추적한 것이 아니어서 자료를 수집하는데 한계가 있었다. 또한 본 연구의 대상환자들에서 폐혈관조영술을 시행하지 않았고 우심도자술을 통한 폐동맥압 측정이 없었다는 다는 점이 제한점이라 할 수 있다. 향후 전향적인 환자 자료 수집을 통해 만성 혈전색전성 폐고혈압의 국내 역학을 확인하는 것이 필요하겠다.

Conflicts of Interest

There are no conflicts of interest relevant to this article to report.

Fig. 1.
The Cumulative Incidence of CTEPH after a First Episode of Pulmonary Embolism.
ceth-2-1-4f1.tif
Table 1.
Baseline characteristics for the 457 patients presenting with acute pulmonary embolism
Variable Overall (N = 457) Non-CTEPH (N = 439) CTEPH (N = 18) P-value
Age (year) 66.7 ± 12.7 66.9 ± 12.7 63.7 ± 11.6 0.44
Male gender, n (%) 192 (42.0) 186 (42.3) 6 (33.3) 0.36
BMI 24.0 ± 3.7 24.0 ± 3.6 22.4 ± 6.4 0.08
Provoked 129 (28.2) 125 (28.5) 4 (23.5) 0.52
Co-morbidity, n (%)
 Heart failure 56 (12.2) 53 (12.0) 3 (16.6) 0.80
 Active cancer 76 (16.6) 75 (17.2) 1 (5.5) 0.19
 Previous DVT or PE 51 (11.1) 51 (11.6) 0 (0) 0.22
 Infection, n (%) 175 (38.2) 168 (38.2) 7 (38.8) 0.93
Clinical and laboratory findings, n (%)
 Haemoptysis, n (%) 29 (6.34) 29 (6.6) 0 (0) 0.27
 Altered mental state*, n (%) 23 (5.0) 23 (5.2) 0 (0) 0.28
 Systolic BP, (mmHg) 123.8 ± 20.1 124 ± 19.9 118 ± 23.9 0.35
 Shock, n (%) 25 (5.4) 24 (5.4) 1 (5.5) 0.99
 RV/LV ratio 1.1 ± 0.4 1.1 ± 0.4 1.1 ± 0.6 0.88
 NT pro-BNP (ng/L) 2,413 ± 4,026 2,352 ± 4,040 4,432 ± 3,134 0.28
 PESI 89.3 ± 25.7 89.6 ± 25.6 80.3 ± 27.2 0.45
 Lower extremity DVT, n (%) 180 (39.3) 172 (39.1) 8 (44.4) 0.72
 D-dimer (μg/mL) 6.5 ± 9.3 6.5 ± 9.2 7.3 ± 13.2 0.22

Data are presented as mean ± standard deviation.

* Altered mental status was defined as disorientation, stupor, or coma;

† Shock was defined as systolic blood pressure < 90 mmHg.

CTEPH, chronic thromboembolic pulmonary hypertension; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; NT pro-BNP, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide; BP, blood pressure; BMI, body mass index; PESI, pulmonary embolism severity index; RV, right ventricle; LV, left ventricle.

Table 2.
Characteristics of patients with symptomatic CTEPH
Patients No. Age at time of qualifying PE Time from qualifying PE to symptoms suggestive CTEPH (Mo) Findings at diagnosis of CTEPH
sPAP* (mmHg) NYHA Class
1 63 6 70 III
2 64 19 48 II
3 70 6 43 III
4 67 6 117 III
5 69 6 60 III
6 48 38 113 IV
7 75 6 90 III
8 77 26 78 III
9 71 8 65 III
10 61 7 58 III
11 57 7 70 III
12 55 5 112 III
13 47 6 100 IV
14 76 12 83 III
15 74 6 54 III
16 68 9 42 II
17 33 7 85 III
18 68 6 77 III

CTEPH, chronic thromboembolic pulmonary hypertension; NYHA, New York Heart Association; PE, pulmonary embolism;

* sPAP, systolic pulmonary-artery pressure estimated by transthoracic echocardiography.

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